Gaden har sit navn, fordi den var udfaldsvejen mod Frederiksberg Slot.
Hvor Frederiksberggade ligger i dag, var der før 1728 en række små gader, bl.a. Store og Lille Sankt Clemensgade, som havde navn efter Sankt Clemens Kirke, der lå her i middelalderen. Kirken lå omtrent, hvor Frederiksberggade 25 er i dag.
De små gader var bebygget med små bindingsværkshuse, og det var i ét af dem, at branden i 1728 opstod, angiveligt fordi et barn tabte et tællelys, da det ledte efter sit legetøj på loftet.
I forbindelse med genopbygningen efter branden, forsvandt en række mindre gader, herunder og den nye og bredere Frederiksberggade blev ført igennem.
Den afløste Vestergade som den vigtigste indfaldsvej fra vest, og skabte en mere direkte forbindelse fra Gammeltorv til Vesterport, som et halvt århundrede tidligere var blevet flyttet mod syd.