Gaden nævnes allerede i 1300-tallet og var i middelalderen Københavns udfaldsvej mod nord.
Nørregade mundede ud ved Nørreport. Da porten i 1600-tallet blev flyttet nordpå, fik Frederiksborggade i stedet status som hovedfærdselsåren ud ad byen.
I middelalderen blev den sydligste del af gaden kaldt Saltboderne, fordi der her blev handlet med salt. Længere nordpå i gaden boede skomagerne – eller ”suderne” som de hed dengang.
Langs gaden lå i middelalderen en række boder – datidens forretninger. Men det var også her, at et byens første rådhuse lå, inden det flyttede til Gammeltorv. Derefter fik Københavns Universitet til huse i det tidligere rådhus i sine første år efter grundlæggelsen i 1479.
Nørregade er også kendt for en bagerbutik, der synges om i børnesangen ”Der bor en bager i Nørregade”. Men sangen er svensk, så inspirationen kommer nok ikke fra den bagerforretning, der engang lå på hjørnet af Studiestræde, ved Bispetorvet.
Sammenbygget med hjørneejendommen på Gammeltorv ligger Alexandra-teaterets bygning fra 1942, tegnet af arkitekten Ernst Kühn (1890-1948). Den var på sin tid en meget moderne biograf havde over 700 pladser og det nyeste udstyr til at vise filmene. Biografen lukkede i 1981 og blev ombygget til diskotek.
På bygningens facade sidder et relief (herover) udført af Olaf Stæhr-Nielsen (1896-1969). Det viser Københavns tårne og over dem en filmstrimmel og en pegasus-hest mellem skyerne.
I Nørregade ligger flere af Københavns centrale institutioner, dels Københavns Domkirke (Vor Frue Kirke) og Bispegården, dels Københavns Universitet.
Overfor Sankt Petri Kirke ligger den lange kommunitetsbygning, der var beregnet som bolig for fattige studenter. Institutionen var grundlagt i 1569 af kong Frederik den 2.
Den nuværende bygning er opført omkring 1730. Her lå studenternes spisesal, der populært blev kaldt “kannibalen”.
Den fornemme barokbygning i Nørregade 13 er opført 1734 efter tegninger af arkitekten J. C. Krieger.
I Nørregade 21-27 ligger det store bygningskompleks, som Københavns Telefon Aktie Selskab opførte i begyndelsen af 1900-tallet (billedet herover). Arkitekten var Fritz Koch (1857-1905) og huset samlede telefonselskabets funktioner, der før bl.a. havde ligget i Jorcks Passage.
Folketeateret har siden 1846 haft til huse i Nørregade 39 i en bygning opført af arkitekten H. C. Stilling (1815-1891).
Nabobygningen, nr. 41, var oprindeligt opført som skole i 1843, men er mest kendt som forlystelsessted. Her lå i 1920’erne og 1930’erne danserestauranten Adlon og senere Jazzhus Montmartre.
På hjørnet af Nørregade og Krystalgade lå indtil 1993 stormagasinet Daells Varehus (billedet herover). Firmaet blev grundlagt i 1910 og leverede varer pr. postordre.
I 1934-35 opførtes den markante varehusbygning i en tydelig funktionalistisk stil. Arkitekten var Vilhelm Lauritzen (1894-1984). Daells lukkede i 1999 og bygningen er i dag hotel
Varehuset gjorde sin adresse til slogan, når det i reklamerne skrev “Flere og flere går om ad Nørregade”.