Gaden har som mange andre på Østerbro navn efter en dansk provinsby.
Den blev projekteret omkring 1900 i forbindelse med bygningen af et boligområde nord for Århusgade mellem Strandboulevarden og Østbanegade.
Middelfartsgades bugtede forløb kan måske skyldes, at der tidligere gik en å, hvor gaden ligger i dag. For enden af vejen lå havnen, der hørte til Ny Kalkbrænderi (se nærmere under Gammel Kalkbrænderi Vej).
På nordsiden af Middelfartgade ligger der udelukkende erhvervsbyggeri. For enden af gaden er der endnu nogle ældre industribygninger.
