Gaden er opkaldt efter Mikkel Thomsen Brygger, hvis gård lå på hjørnet af Frederiksberggade omkring år 1600.
Navnet kendes først fra 1617, og før da hed gaden Pugestræde, som omtales allerede i 1500-tallet.
På vestsiden af gaden løb den vandgrav, som måske sammen med en vold omgav den allerældste bebyggelse, Havn, der var forløberen for København. Mikkel Bryggers Gade kan have været en slags voldgade, der løb langs voldens inderside. Måske har den strakt sig længere mod syd og gået helt ned til Farvergade.
Mod nord er den fortsat i den nu forsvundne Vombadstuestræde, hvis navn ikke helt kan forklares. Formentlig skyldes det dog nok en badstue, som nævnes her i 1400-tallet. Måske hed den Vommebadstuen, fordi vandet i badet kun gik op til maven.
Fra gaden gik flere mindre slipper i østlig retning til Kattesundet. Dels Hellig Kors Stræde, hvis navn er hentet fra et alter i Vor Frue Kirke, der ejede noget jord her. Dels Henrick (eller Diderik) Fyhrens Gang, der ses på kortet fra 1757 herover.
Ved Mikkel Bryggers Gade ligger Grand Teatret, som er en del af det store hotelkompleks >Palace Hotel på Rådhuspladsen. I dag er Grand en biograf, men den blev oprindeligt opført i 1910 som koncertsal.