Kvarteret Frederiksholm blev bebygget i 1600-tallet og Ny Vestergade anlagt som en forbindelsesvej fra Københavns Slot til Vestervold.
Gadenavnet kan måske forklares med, at gaden skulle være en ny og mere mondæn udfaldsvej mod vest – ligesom den “gamle” Vestergade havde været.
I slutningen af 1800-tallet fik gaden i den vestlige ende en ny og mondæn afslutning i Dantes Plads med Ny Carlsberg Glyptotek.
I begyndelsen kaldtes den også “Den mellemste brede gade” eller Wigandts Gade, efter Gisbert Wigand Michelbecker, der boede her. Han var vinhandler og kældermester på Københavns Slot og bebyggede i 1680’erne nogle grunde i gaden. Selv boede han på hjørnet af Frederiksholms Kanal.
Nationalmuseets bygningskompleks fylder hele gadens nordlige side. Dels med Prinsens Palæ, dels med den omfattende tilbygning, som blev opført i 1930’erne, og hvor museets hovedindgang er nu.
På sydsiden ligger en række ældre ejendomme, og f.eks. stammer huset i Ny Vestergade 9 (billedet herover) fra omkring 1770.
Gadens nr. 13 blev i 1865 erhvervet af kong Frederik den 7.’s enke, Louise Danner. Her boede hun til sin død i 1874.
De to korslagte pistoler over indgangen til Ny Vestergade 9 symboliserer ejerens erhverv. Her boede nemlig kongens “rustmester” – dvs. bøssemager – Christian Kyhl.