Navnet er inspireret af ejendommen Frederiksholm, der lå i nærheden (se nærmere i artiklen om Scandiagade).
Kajanlægget blev bygget i begyndelsen af 1900-tallet da Københavns Havn blev udvidet mod syd.
Navnet Frederikskaj er fra 1922. De oprindelige havnekajer lå ud mod Teglværkshavnen (se nærmere under Teglholmsgade).
Her lå tidligere Fords samlefabrik for biler og havneløbet udenfor hedder Fordgraven. Desuden lå langs kajen andre virksomheder som f.eks. Christiansholms Fabrikker, Det Danske Kulkompagni og Montana.
Langs Frederikskaj ligger i dag udelukkende nybyggeri, som er en blanding af boliger og erhverv. Desuden ligger her en del af Aalborg Universitet.
Bebyggelsen Frederikskaj 2 (herover og herunder) med 81 lejligheder er opført omkring 2015 efter tegninger af arkitekterne Holscher Nordberg A/S.
Frederikskaj er også navnet på boligbebyggelsen på A. C. Meyers Vænge 11-13 (herunder), der blev blev opført omkring 2008 med firmaet Dissing + Weitling som arkitekter. En kunstig kanal fører fra Teglværkshavnen helt ind til lejlighederne.
Aalborg Universitets bygninger ved Frederikskaj er forbundet med den øvrige del af universitet på A. C. Meyers Vænge med en gangbro.
