Oprindeligt hed gaden Sankt Sofiegade, opkaldt efter dronning Sophie af Mecklenburg, der var Christian den 4.’ s mor. Den var således en pendant til Sankt Annægade, der har navn efter kongens hustru.
Gaden var indtil 1868 delt i Store Sophiegade syd for kanalen og Lille Sophiegade nord for. Den nordlige del forsvandt på grund af byggeri på skibsværftet Burmeister & Wain, men er nu opstået igen som en del af Wildersgade.
I kvarteret var der mange værthuse, f.eks. Christian den fjerde, Det grønne træ eller Røde lygte. Mange af dem lå i en kælder med sand på gulvet og kun en petroleumslampe til at lyse op. Når politibetjentene kom forbi, stod der en øl parat til dem. Der var ofte gæster, der skulle følges på politistationen.
I Sofiegade 10 – på hjørnet af Dronningensgade – lå et brændevinsbrænderi, hvor køerne stod på 1. sal. Bønderne hentede restprodukterne (bærmen) som kunne bruges til foder.
Man kan endnu på bygningen se brændevinsbrænderens bomærke, som er en elefant, og hans initialer, der står for Lorenz Benzen. Han drev brænderiet fra 1774.
I gaden blev Christianshavns Badeanstalt – i dag kendt som Sofiebadet – opført i 1909.
I karréen mellem Christianshavns Torv, Prinsessegade, Overgaden Oven Vandet og Sofiegade lå endnu i 1960’erne en række saneringsmodne ejendomme, som blev kaldt Sofiegården. De var i 1969 ”besat” af de såkaldte slumstormere, som udråbte “Republikken Sofiegården”. Ved en temmelig hårdhændet aktion blev de dog sat på gaden, så bebyggelsen kunne nedrives.
Nogle af besætterne flyttede derefter ind i de tomme bygninger på Bådsmandsstrædes kaserne og dannede >Christiania.
På stedet hvor Sofiegården lå, opførtes i begyndelsen af 1970’erne et nybyggeri på hjørnet af Sofiegade og Dronningensgade.
Det fungerer som kollegium for unge, og kaldes stadig for Sofiegården. Huset blev tegnet af arkitektfirmaet Box 25, som i den kulørte facade med forskudte vinduespartier og spejlede Christianshavns ældre byggestil.
