Gaden er opkaldt efter udenrigsminister A. P. Bernstorff (1735-1797). Han var en af hovedmændene bag processen, der gav bønderne bedre vilkår i slutningen af 1700-tallet.
Bondefrigørelsen har fået sit mindesmærke i Frihedsstøtten, der står på Vesterbrogade. Den gennemførtes sammen med politikeren Christian Ditlev Reventlow og embedsmanden Christian Colbjørnsen, som har fået gaderne Reventlowsgade og Colbjørnsensgade opkaldt efter sig i kvarteret.
A. P. Bernstorff ejede fra 1770’erne Bernstorff Slot.
Bernstoffsgade blev anlagt i 1870’erne, efter at Københavns Hovedbanegård var blevet flyttet til Hammerichsgade.
Fra den cirkelrunde plads ved Vesterbrogade, førtes Bernstorffsgade sydpå mod stranden ved Kalveboderne, hvor der endnu lå en tømmerplads.
Tanken var, at Bernstorffsgade skulle være en hovedgade i et nyt kvarter på den gamle forterræn foran volden. På kortet herunder fra 1872, er gaden endnu projekteret.
Ved anlægget af den nuværende hovedbanegård i begyndelsen af 1900-årene, blev Bernstorffsgade flyttet et stykke østpå.
Den blev på grund sin ny beliggenhed også kaldt Tivoligaden.
Gadens nordlige del er i dag domineret af hovedbanegården og Tivoli, men der i den sydlige del er flere organisations- og erhvervsejendomme.
Som nabo til Hovedbanegården ligger Hotel Terminus, der er opført i 1914.
På gadens modsatte side ligger Restaurant Nimb, der blev bygget her i 1909, som en del af Tivolis facade mod Bernstorffsgade. Bygningen er tegnet af arkitekten Knud Arne-Petersen (1862-1943), der var Tivolis direktør. I 1927 fik restauranten sit nuværende udseende i en ombygning ved Anton Rosen.
Bernstorffsgade 21 på hjørnet af Stoltenbergsgade (billedet herunder) er tegnet af arkitekten Arthur Wittmaack (1878-1965) i 1916 for Indre Mission.
Den sydligste del af Bernstorffsgade var siden 1970’erne optaget af postvæsenets bygninger for bl.a. Postgirokontoret. I dag er disse bygninger nedrevet, og i stedet opføres et hotel i forbindelse med centralpostbygningen i Tietgensgade.
Den nye bebyggelse syd for Centralpostbygningen har fået navnet Postbyen. Den er udformet efter en samlet plan udarbejdet af arkitekterne Lundgaard & Tranberg. I området er der erhverv og beboelse.
Mod Bernstorffsgade ligger Danske Banks to kontorhuse. The Stamp er et kontorhotel og de runde, høje bygninger er dels hotel, dels beboelse. I et af tårnene er der indrettet ungdomsboliger.
Postbyen er fuldt udbygget i 2028.
I 2010 opførte den svenske bank SEB et dansk hovedsæde (billedet herover) mellem Carsten Niebuhrs Gade og Kalvebod Brygge.
De to ti-etages huse er tegnet af arkitekterne Lundgaard & Tranberg.