Vejen har fået sit navn omkring 1870. Den blev anlagt som en blind sidevej til Falkoner Allé og bebygget med villaer.
Måske har én af disse heddet Sankt Nikolaj, men forklaringen på vejnavnet er ikke opklaret.
Nikolaj er et katolsk helgennavn og relateret til søfarten.
Vejen ender i mange år blindt ved Landbohøjskolens forsøgsmarker, og først i 1900-tallet, da jernbanenlinjen til Frederiksberg Station omlægges, kan vejen føres igennem til Thorvaldsensvej.
Sankt Nikolaj Vej er i dag præget af nyere etageejendomme, og de oprindelige villaer er forlængst forsvundet.
På Sankt Nikolaj Vej 4-6 lå A/S Søren Wistoft & Co.s Fabrikker der fremstillede automater, vægte og pålægsmaskiner. Virksomheden var grundlagt i 1896. Bygningerne eksisterer ikke længere.