Gaden er opkaldt efter Knippelsbro, der siden begyndelsen af 1600-tallet har skabt forbindelsen mellem Christianshavn og Slotsholmen.
På hjørnet af Torvegade lå tidligere Det Vestindisk-Guinesiske Kompagnis bygning, hvor man bl.a. raffinerede det sukker, der kom fra Vestindien.
Kompagniet fik i 1670 eneretten på handelen dels på den afrikanske guineakyst, dels på de vestindiske øer.
Selskabet skulle endvidere administrere de danske kolonier på kongens vegne. Selskabet fik eneret på sukkerraffinering inden for kongeriget og dets kolonier. Selskabet havde desuden hovedansvaret for den danske transport af slaver fra Afrika til de vestindiske øer.
I 1754 opløste staten selskabet og stod derefter selv for aktiviteterne på kolonierne.
Selskabet havde pakhuse ud mod havnen, og fik desuden opført en administrationsbygning. Den var bygget i røde sten, og blev derfor kaldt for ”Den røde gård”. Bygningen blev revet ned i 1912.
Her lå også storkøbmanden Alfred Hages gård, der i 1800-tallet var samlingssted for politikere, videnskabsmænd og kunstnere.
Fra 1950’erne og frem blev der på stedet opført en række kontor- og administrationsbygninger og i 1962 opførtes det såkaldte ”Ørkenfort” (herover) ved Knippelsbro som administrationsbygning for Burmeister & Wains skibsværft.
Arkitekten var Palle Suenson. Efter B&W’s konkurs i 1980 overtog Privatbanken bygninger og havde den som hovedsæde i en række år. i 2022 blev den store bygning omdannet til hotel.
Mellem kajkanten og Strandgade opførte banken Nordea et kontorbyggeri i årene 1996-2000. De fire blokke er tegnet af Henning Larsens tegnestue og er bundet sammen med en overdækket gang.
Knippelsbrogade er i dag delt i to dele, hhv. nord og syd for Torvegade. Den nordlige del hed tidligere Brogade, og førte trafikken fra Knippelsbro til Christianshavn. I dag er Knippelsbrogade udelukkende præget af nyere byggeri.
For enden af Knippelsbrogade fører Cirkelbroen over Christianshavns Kanal. Broen blev bygget i 2015 og er udformet af kunstneren Olafur Eliasson.