Gaden er opkaldt efter adelsmanden og diplomaten Kristen Bernikow (død 1612), der ejede en gård på hjørnet af Østergade. Her havde tidligere været Sankt Antoni Kloster, som Bernikow købte, efter at det var blevet nedlagt.
Bernikow havde rejst i Afrika, men måtte vende hjem, fordi han var bange for krokodiller og andre farlige dyr. Det fortælles, at han reddede kong Christian den 4. i et slag ved Kalmar, ved at give kongen sin hest, så han kunne undslippe. I stedet skulle Bernikow være blevet dræbt, men historien er næppe sand.
En anden anekdote fortæller, at kongen engang var i duel med Kristen Bernikow i et hus i gaden, og at det derfor fik hans navn.
Kristen Bernikows Gade er relativt bred. Den blev udvidet i begyndelsen af 1900-tallet, og blev en del af den gennemkørselsgade, der opstod i forbindelse med anlægget af Bremerholm.
I gaden lå i 1900-tallet flere, større forretningsejendomme.
Ejendommen på Kristen Bernikows Gade 1 (hjørnet af Østergade) blev opført i 1900 med Alfred Møller (1858-1939) som arkitekt.
Bygningen fik navnet Volmerhus efter sagfører Axel Volmer, der var én af interessenterne i udviklingen af det såkaldte City-kvarter omkring Kristen Bernikows Gade.
I bygningen var Crome & Goldschmidts varehus, der var grundlagt i 1860 i Antonigade.
Det var en moderne forretning, der og især handlede med isenkram og herre- og damekonfektion. Varehuset havde en såkaldt “escalator”, som var én af Danmarks første rulletrapper. Crome & Goldschmidt lukkede i 1971, men var i en årrække en del af stormagasinet Illum.
Bernikowgården (herunder) på den modsatte side af gaden er opført i 1901 med Erik Schiødte og Christian Arntzen som arkitekter. Fra starten hed bygningen Cityhus.
Bernikowgården har en overdækket forretningsarkade, der er udsmykket med 14.000 håndskårne papirblomster udført af billedkunstneren Victoria Hodges. Blomsterne symboliserer Kristen Bernikows oplevelser i Israel, hvor han på sin pilgrimsrejse så mandeltræer.
