Gaden er anlagt i forbindelse med udviddelsen af Københavns Havn mod syd i 1920’erne.
Sydhavnsgade blev fra 1959 en del af den gennemgående vejforbindelse via Sjællandsbroen til Vejlands Allé på Amager.
Ejendommen på den nordlige del af Sydhavnsgade er opført af Arbejdernes Kooperative Byggeforening og tegnet af arkitekten Christian Mandrup-Poulsen (1865-1952).
Ved Sydhavnsgade anlagde der amerikanske bilfirma Ford Motor Co. en samlefabrik for biler i 1924 (tegningen herunder). Bilerne blev produceret i USA som enkeltdele og kom til Sydhavnen med skib, for at blive samlet.
Ford-fabrikken lå, hvor nybyggeriet på Frederikskaj 2 er opført. Havnen udenfor hedder stadig Fordgraven.