Kronprinsessegade blev først anlagt i 1795 efter den store brand i København på initiativ af kronprins Frederik (den senere Frederik den 6.). Han lod den opkalde efter sin hustru, kronprinsesse Marie Sophie Frederikke (1767-1852).
Kronprinsen selv har også fået en københavnsk gade opkaldt efter sig, nemlig Kronprinsensgade.
Gaden er anlagt på en strimmel af Rosenborg Slots have – den nuværende Kongens Have. Den er en af hovedgaderne i kvarteret Ny-København, der anlagdes fra midten af 1600-tallet og frem.
Tanken med anlægget af gaden var, at indtægten fra salget af grunden kunne finansiere boliger til nogle af de, der var blevet hjemløse efter branden, først og fremmest fra middelklassen.
Det var altså ikke de hjemløse, der flyttede ind i gaden, for grundene var dyre, og derfor blev gaden beboet af de mere velstillede borgere.
Kronprinsessegades sydlige del er præget af række nyklassicistiske ejendomme. Her har gaden et harmonisk udseende, ikke mindst fordi alle bygninger er omtrent lige høje. De fleste har en karakteristisk port i husets ene side. Indvendigt er de fineste rum lagt mod gaden.
Den nordlige del blev først anlagt i anden halvdel af 1800-tallet, da man ved at nedrive bl.a. nogle huse i Nyboder, fik skabt en gennemgående vej helt op til Øster Voldgade.
Langs hele den vestlige side af Kronprinsessegade går hegnet ind til Kongens Have.
Flere steder er små pavilloner bygget ind i hegnet. De er tegnet af stadsbygmester Peter Meyn omkring 1804. De var sikkert inspireret af tilsvarende handelsboder på broen Pont Neuf i Paris, og kunne huse små forretninger, som man kunne få en lejeindtægt fra.
Da englænderne bombarderede København i 1807, blev en del københavnere hjemløse, da deres huse blev ødelagte. De hjemløse blev bl.a. indkvarteret i Kongens Have og nogle boede i de små huse langs hegnet. I et hus, der kun er på 16 kvadratmeter, kunne der bo op til 16 personer!
I Kronprinsessegade 30 ligger kunstudstillingen Davids Samling, der er grundlagt af erhvervsmanden Christian Ludvig David.
Bygningen i Kronprinsessesgade 46 er en tidligere kaserne for Det Sjællandeske Infanteri-regiment i 1812. Den er ikke længere i militær brug, men almindelig beboelse.