Gaden blev anlagt i 1892 som én af de to hovedfærdselsårer til Frihavnen. Den anden var Søndre Frihavnsvej, som i dag hedder Folke Bernadottes Allé.
Den vestlige del, mellem Trianglen og Randersgade, hed tidligere Kalkbrænderivej (se nærmere under Gammel Kalkbrænderi Vej)
Omkring Randersgade lå indtil 1891 ejendommene Rolighedsdal og Lille Rolighed. De blev nedrevet, da gaden skulle føres igennem til Frihavnen. Kortet herover er fra 1871.
Som en forlængelse af Blegdamsvej er Nordre Frihavnsgade en af de overordnede og bredere veje på Østerbro, selv om den i dag ikke længere har forbindelse med Frihavnen.
Flere steder dannes små pladser i gadekrydsene, f.eks. ved Victor Borges Plads og Melchiors Plads.
Øst for Strandboulevarden blev Nordre Frihavnsgade afskåret fra Frihavnen efter anlægget af jernbanen fra Østerport Station til Helsingør i 1897.
I Nordre Frihavnsgade 11 ligger bygningen, der er tegnet af arkitekten A. M. Andersen og opført i 1897 for Ingrid Jespersens Skole. Skolen har stadig til huse i bygningen, og er både folkeskole og gymnasium. I 1929 blev skolen udvidet med nabohuset, Nordre Frihavnsgade 9, hvor der havde været politistation.